Schwarze Schafe mit besserer Marktüberwachung früher aussortieren

Plenum der Bonner Veranstaltung des BVmed

Berlin/Bonn. Die Genehmigungspflicht klinischer Prüfungen von Medizinprodukten durch das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie Ethikkommissionen hat sich in der Praxis insgesamt gut bewährt. Das war die Meinung der Experten der MedInform-Konferenz "Klinische Bewertung und Marktüberwachung von Medizinprodukten" am 12. März 2013 in Bonn. MedInform ist der Informations- und Seminarservice des BVMed. Rund 70 Prozent der Anträge auf klinische Prüfungen werden vom BfArM genehmigt, so Medizinprodukte- Abteilungsleiter Dr. Wolfgang Lauer. Dr. Christian von Dewitz von der Ethikkommission Berlin stellte klar, dass das zustimmende Votum der Ethikkommission bei Medizinprodukten die gleiche rechtliche Wertigkeit wie bei Arzneimitteln habe.

Joachim M. Schmitt 

BVMed-Geschäftsführer und Vorstandsmitglied Joachim M. Schmitt stellte klar, dass ein Medizinprodukte-Hersteller vor der CE-Kennzeichnung den staatlich benannten und staatlich überwachten Zulassungsstellen die Sicherheit und die Leistungsfähigkeit der Produkte nachweisen müsse. Dazu gehören eine Risikoanalyse, eine klinische Bewertung und ein Qualitätsmanagementsystem. "Der Nachweis der Leistungsfähigkeit und damit Wirksamkeit geht weit über das hinaus, was beispielsweise bei der CE-Kennzeichnung für Spielzeug gilt", so Schmitt. Wichtig für das Vertrauen in die Sicherheit von Medizinprodukten sei auch eine gut funktionierende Marktüberwachung durch die staatlichen Behörden, so Rechtsanwalt Dr. Volker Lücker. Hier werde es durch eine Vereinheitlichung und Qualitätssicherung der Marktüberwachung von Medizinprodukten in Deutschland Verbesserungen geben, um schwarze Schafe früher identifizieren und aussortieren zu können.

Über aktuelle Erfahrungen aus dem Genehmigungsprozess für klinische Studien mit Medizinprodukten berichtete Dr. Wolfgang Lauer, Abteilungsleiter Medizinprodukte im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Die Genehmigungspflicht für klinische Prüfungen besteht seit März 2010. Ebenso heterogen wie Medizinprodukte - vom Pflaster bis zum Computertomografen - seien auch die Antragsteller. "Jeder Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung mit einem Medizinprodukt ist individuell und muss im Einzelfall betrachtet werden", so Lauer. Generell gültige Anforderungen über die gesetzlichen und normativen Vorgaben hinaus seien deshalb nur begrenzt definierbar. Das BfArM arbeite jedoch an Checklisten und weiteren Hilfestellungen zur Veröffentlichung auf der Webseite. Bis Ende 2012 habe es insgesamt 675 Erstanträge gegeben, davon 389 Anträge auf Genehmigung und 286 Anträge auf Befreiung von der Genehmigungspflicht. Von den 389 Genehmigungsanträgen seien bislang 228  genehmigt worden, das entspreche knapp 70 Prozent der bisherigen Antragsabschlüsse. Ein Viertel der Anträge sei zurückgezogen worden. Bei nur 6 Prozent sei die Genehmigung versagt worden. "Wir sind also auf einem guten Weg, das Verfahren hat sich inzwischen eingespielt", so der BfArM-Experte. Ein häufiger formaler Mangel bei den Anträgen sei, dass geforderte Dokumente entweder nicht eingereicht werden oder kein Querverweis dazu existiere. Zudem fehlten teilweise Autorisierungen, beispielsweise Unterschriften auf dem Prüfplan, oder die präklinischen und technischen Tests seien noch nicht abgeschlossen. Zu den häufigsten inhaltlichen Mängeln gehört, dass der Prüfplan nicht dem Stand der Wissenschaft und der guten klinischen Praxis (GCP) entspricht oder die Risiken der klinischen Prüfung und des Medizinprodukts nicht oder unzureichend in Abwägung zu den Vorteilen dargestellt werden. Wichtig seien auch die Berücksichtigung alternativer medizinischer Verfahren sowie die Nachweise  zur sicherheitstechnischen Unbedenklichkeit und zu einem validierten Verfahren zur Sterilisation. Empfehlenswert sei, der Antragstellung ein erläuterndes Anschreiben voranzustellen. "Das BfArM ist immer bestrebt, Missverständnisse aus dem Weg zu räumen und gemeinsam mit den Antragstellenden nach einer konstruktiven Lösung zu suchen", so Dr. Lauer abschließend.

Dr. Christian von Dewitz

Ansätze zur Vereinfachung der Verfahrensabläufe bei der Genehmigung klinischer Prüfungen durch die Ethikkommissionen (EK) und das BfArM beleuchtete Dr. Christian von Dewitz, Leiter der Geschäftsstelle der Ethik-Kommission des Landes Berlin. Die EK ist ein unabhängiges Gremium, "dessen Verantwortung darin besteht, klinische Prüfungen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass die Sicherheit, das Wohl und die Menschenrechte der in einer klinischen Prüfung teilnehmenden Versuchspersonen geschützt sind", so von Dewitz zu den Aufgaben. Die EKs sind in Deutschland unterschiedlich angebunden: an Universitäten, Ärztekammern oder direkt an das Land, so wie in Berlin. Insgesamt gibt es 44 zuständige Ethik-Kommissionen, die in relevanten Fragen teilweise unterschiedliche Auffassungen vertreten. Aus Sicht von Dewitz sollte der Bund die Mindestbesetzung sowie die Höchstanzahl je Bundesland regeln. Eine zentrale EK pro Bundesland habe sich seiner Ansicht nach bewährt. Die hoheitliche Tätigkei
 t spreche gegen privatrechtlich gebildete und beliehene EKs. Damit könnte die Anzahl der EKs deutlich reduziert werden. Problematisch sei auch, dass Änderungen von Anträgen, die im Rahmen der Nachforderung von Informationen seitens der Ethik-Kommission angeregt werden, nicht statthaft seien. "Das sollte rechtlich möglich sein", so von Dewitz. Sein Fazit: "Die Verfahren bei Ethik-Kommissionen und Bundesoberbehörden sind in unterschiedlichem Maße änderungsbedürftig. Die hierdurch entstehende Entlastung des Sponsors und der Prüfer könnte sich in einer Steigerung der Anzahl klinischer Prüfungen niederschlagen."

Die Klinische Bewertung aus Sicht eines Herstellers stellte Florian Tolkmitt, Leiter Regulatory Affairs des Kanülen-Herstellers sfm medical devices, dar. Er bezeichnete die Klinische Bewertung als den "großen Rahmen" um die klinischen Daten - und damit auch um die klinische Prüfung. Eine Klinische Bewertung muss für alle Medizinprodukte durchgeführt und in die technische Dokumentation aufgenommen werden. Das Unternehmen hat zudem die Pflicht, sich aktiv auf dem neuesten Stand der verfügbaren klinischen Daten zu halten. In der Praxis handelt es sich um sechs Schritte zur Dokumentation der Klinischen Bewertung:

Florian Tolkmitt

1. Die Festlegung des Ziels: beispielsweise die Leistung und Sicherheit einer Injektionskanüle in der Anästhesie nachzuweisen.

2. Die Identifikation bzw. Recherche in medizinischen Datenbanken wie PubMed, die auch dokumentiert werden sollte.

3. Die Beurteilung nach den Aspekten: Vergleichbarkeit der verwendeten Produkte, Qualität der Daten, Patientenzahl, Relevanz und Ergebnis. Die Datenqualität wird nach einem festen und nachvollziehbaren Schema bewertet.

4. Die Analyse: die Daten werden nach Aussagen zu Leistung und Sicherheit organisiert.

5. Der Clinical Evaluation Report: die klinische Bewertung wird in einem Abschlussbericht zusammengefasst.

6. Die Aktualisierung: in Datenbanken recherchieren, neue Studienergebnisse verwenden, Reklamationen und Kundenrückmeldungen einbeziehen.

Wichtig sei, alle Schritte detailliert zur dokumentieren, beispielsweise auch die Nachweise zur Qualifikation der Bewerter. Da das Verfahren sehr komplex sei, würden oft Teams gebildet oder das Verfahren ausgelagert, um alle Anforderungen abdecken zu können.

Berater Dr. Hans-Joachim Lau von MedDevConsult schilderte die Anforderungen an die Klinische Prüfung von Medizinprodukten ebenfalls aus Hersteller-Sicht. Zur Vorbereitung sollten die einzureichenden Unterlagen getrennt nach Papieren für Ethik-Kommission und das BfArM aufgelistet werden. Hierzu sollte eine "Referenzliste" erstellt werden, um die Vollständigkeit aller Unterlagen und Querverweise vor der tatsächlichen Antragstellung überprüfen zu können. Die Ethik-Kommission ist zuständig für die rechtliche und ethische Bewertung der klinischen Prüfung und die Bewertung der Eignung der Prüfstelle und der Prüfärzte. Die Ärzte müssen geschult sein und Erfahrungen im Anwendungsbereich des Medizinproduktes haben. Es fehle allerdings an einheitlichen Standards für alle Ethik-Kommissionen zur Bewertung der Prüfstelle und der Prüfärzte. Beim Genehmigungsverfahren durch das BfArM müssen unter anderem eine Liste zum Nachweis der Erfüllung der Grundlegenden Anforderungen, eine Liste angewandter Normen, Verweise auf Testberichte, der Nachweis der Sterilisationsvalidierung, die Risikobewertung nach DIN EN ISO 14971 und Gebrauchshinweise mit vorgelegt werden. Die Unterstützung durch die BfArM-Mitarbeiter sei in der Regel gut. Es würden konstruktive Hinweise auf gewünschte Unterlagen statt Verweise auf Gesetzestexte gegeben. Laus Fazit: "Drei Jahre nach der Einführung des neuen Verfahrens sind die Anfangsschwierigkeiten überwunden, viele praktische Verbesserungsvorschläge sind umgesetzt. Fragen und Probleme sollten im persönlichen Dialog erörtert und Lösungsvorschläge besprochen werden, um den Ablauf des Verfahrens zu beschleunigen." Wünschenswert wäre die Veröffentlichung von Ergebnissen als "Guidelines" für die Hersteller, beispielsweise zu den Qualifikationsanforderungen an die Prüfärzte.

Die Aufgaben des Sicherheitsbeauftragten bei einem Medizinprodukte-Unternehmen beleuchtete Dr. Martin Abel, Leiter Medical & Regulatory Affairs bei Lohmann & Rauscher und Sprecher des BVMed-Arbeitskreises "Regulatory and Public Affairs". Die Begleitung des gesamten Lebenszyklus eines Medizinprodukts, die Beobachtung des Marktes, der Umgang mit Vorkommnismeldungen und mit korrektiven Maßnahmen seien wichtiger Bestandteil des Risikomanagements eines Unternehmens. Marktüberwachung und Vigilanz seien aufgrund der möglichen unerwarteten Komplikationen mit Medizinprodukten essentiell. Dazu gehören eine "passive klinische Evaluierung" durch Literatur, Kundenkontakte oder Informationen des Außendienstes, aber auch aktive Evaluierungen wie Studien. Der Sicherheitsbeauftragte in einem Unternehmen ist ein "Beauftragter mit delegierten Aufgaben" von der Geschäftsführung nach § 5 des Medizinproduktegesetzes. Er ist dabei nie allein entscheidend und sollte im besten Fall zwei Stellvertreter haben. Der Sicherheitsbeauftragte hat bekannt gewordene Meldungen über Risiken zu sammeln, zu bewerten, die notwendigen Maßnahmen zu koordinieren und erkennbar gewordene Medizinprodukterisiken dem BfArM anzuzeigen. Meldepflichtig sind Vorkommnisse, wenn ein Kausalzusammenhang zwischen dem Vorkommnis und dem Medizinprodukt besteht und das Ereignis zum Tod oder zu einer ernsthaften Verschlechterung des Gesundheitszustandes geführt hat bzw. hätte führen können. Die Vorkommnisse müssen dann jeweils abgeglichen werden mit der Risikoanalyse des Medizinprodukts, der klinischen Bewertung, der Gebrauchsanweisung und den Aussagen im Markt. Zur Gesamtbewertung gehören neben den Vorkommnissen die technischen Mängel und die korrigierenden Maßnahmen.

Dr. Rainer Edelhäuser

Wie sieht die Marktüberwachung der Bundesländer nach dem Inkrafttreten der neuen Medizinprodukte- Durchführungsvorschrift (MPGVwV) aus? Auf diese Frage ging Dr. Rainer Edelhäuser, Direktor der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG), ein. Da in Deutschland die Überwachung Aufgabe der Länder sei, bestehe die Notwendigkeit für eine bundeseinheitliche und qualitätsgesicherte Überwachung. Die ZLG sei nach dem neuen Länderabkommen nun die zentrale Koordinierungsstelle für die Medizinprodukteüberwachung. Sie koordiniere die Weiterentwicklung des Qualitätssicherungssystems der Medizinprodukteüberwachung, die Schwerpunkte der Überwachung, die Erstellung und Aktualisierung des sektorspezifischen Marktüberwachungsprogramms und die Prüfung und Bewertung der Überwachungstätigkeit. Inspektionen vor Ort können auch unangekündigt und anlassunabhängig durchgeführt und Proben aus Betrieben und Einrichtungen entnommen werden. Das neue "Überwac hungsprogramm" ist am 1. Januar 2013 in Kraft getreten, müsse nun aber mit Leben gefüllt werden. Auch die neue europäische Medizinprodukteverordnung werde die Marktüberwachung weiter stärken.

Rechtsanwalt Dr. Volker Lücker ging auf Probleme in der Marktüberwachung aus Herstellersicht ein. Er begrüßte es, dass mit der neuen Medizinprodukte-Durchführungsvorschrift nun auch von den Überwachungsbehörden ein Qualitätsmanagement verlangt werde. Die Hersteller von Medizinprodukten müssten dies seit 1993 erfüllen. Eine gut funktionierende Marktüberwachung sei wichtig für das Vertrauen in die Sicherheit von Medizinprodukten. Ob die Dokumentationen korrekt sind, sei Aufgabe der Benannten Stellen. Die Marktüberwachung müsse dagegen prüfen, ob die Produkte auch wirklich so sind, wie sie sein sollten. Durch solche Inspektionen, Gespräche mit Mitarbeitern und Probenahmen könnte kriminellen Machenschaften künftig effektiver entgegnet werden. "Wir müssen schwarze Schafe früher identifizieren, um das Vertrauen in das Medizinproduktesystem zu stärken", so Lücker. Es müsse hier aber eine klare Abgrenzung zur Arbeit der Benannten Stellen geben, damit keine unnötigen Doppelprüfungen und damit zeitliche und finanzielle Belastungen auf die Hersteller zukommen. Lückers Forderungen: "Wir brauchen eine abgestufte, am Verfahren der Benannten Stelle orientierte Überwachung."



BVMed-Pressemeldung Nr. 21/13 vom 13. März 2013; Fotos: © BVmed 2013